所有AEDs都可能产生不良反应，其严重程度因不同个体而异。AEDs的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命。

最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响（镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害等）、对全身多系统的影响（血液系统、消化系统、体重改变、生育问题、骨骼健康等）和特异体质反应。可以分为四类：

剂量相关的不良反应：从小剂量开始缓慢增加剂量，尽可能不要超过说明书推荐的最大治疗剂量可以减轻这类不良反应。

特异体质的不良反应：一般出现在治疗开始的前几周，与剂量无关。部分特异体质不良反应虽然罕见但有可能危及生命。几乎所有的传统AEDs都有特异体质不良反应的报道。主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害。新型AEDs中的拉莫三嗪和奥卡西平也有报告。此类不良反应一般比较轻微，在停药后迅速缓解。部分严重者需要立即停药，并积极对症处理。

长期的不良反应：与累计剂量有关。如给予患者能够控制发作的最小剂量，若干年无发作后可考虑逐渐撤药或减量，有助于减少AEDs的长期不良反应。

致畸作用：癫痫妇女后代的畸形发生率是正常妇女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的，包括遗传因素、癫痫发作、服用AEDs等。大多数研究者认为AEDs是造成后代畸形的主要原因。